Informatie over de ziekte van Fabry

De ziekte van Fabry is een stofwisselingsziekte

Stofwisseling of metabolisme zijn de biochemische processen in de cellen en organen van het lichaam. Het zijn de stappen waarmee in ons lichaam stoffen worden verwerkt en omgezet in andere stoffen.

Waarvoor dient de stofwisseling

De stofwisseling heeft o.a. de volgende functies:

• Nieuwe (grote) moleculen maken die nodig zijn voor de bouw, het onderhoud en de functie van cellen
• Voedingsstoffen omzetten in energie en bouwstoffen
• Afvalstoffen verwerken en geschikt maken voor recycling en uitscheiding

Hoe werkt de stofwisseling?

Ons lichaam bestaat uit verschillende organen die elk hun eigen taak hebben om ons lichaam goed te laten werken. Zo zorgen onze longen voor de zuurstof in het bloed en pompt ons hart het bloed door het lichaam. In het lichaam werken de organen als één groot geheel en om dit mogelijk te maken moeten de organen met elkaar communiceren en elkaar beïnvloeden. Zo kunnen bijvoorbeeld de hersenen het hart sneller of trager laten slaan, en koppelt het hart weer terug naar de hersenen wat dat met het lichaam doet.

Alle organen in ons lichaam zijn opgebouwd uit cellen. Zoals ons lichaam uit verschillende organen bestaat, zo bestaat de cel ook weer uit kleine onderdelen die we organellen, kleine organen, noemen. Net als onze organen hebben de verschillende organellen elk hun eigen specifieke taak en staan ze in nauw contact met elkaar. Ze wisselen ze informatie uit en beïnvloeden elkaars functie.

Eén van de organellen is het lysosoom. Het lysosoom kan je zien als de afvalverwerking en recycling fabriek van de cel. Naast het lysosoom zijn er nog veel andere organellen, zoals de celkern en het mitochondrion. Samen zorgen de organellen ervoor dat onze stofwisseling goed verloopt. Dat doen ze met behulp van enzymen. Enzymen zijn eiwitten die veel verschillende taken kunnen hebben. Er zijn enzymen die zorgen voor de omzetting van de ene specifieke stof in de andere, maar ook enzymen die bepaalde stoffen van het ene organel naar een ander organel vervoeren.

Wat zijn metabole/stofwisselingsziekten en wat zijn lysosomale stapelingsziekten

Stofwisselingsziekten of metabole ziekten zijn erfelijke aandoeningen. Ze worden veroorzaakt door fouten in het DNA, het erfelijke materiaal in de cel. Het erfelijk materiaal (DNA) bevat de recepten/bouwtekeningen voor eiwitten (enzymen). Bij een erfelijke stofwisselingsziekte is er een fout in het DNA waardoor een enzym niet goed wordt aangemaakt en daardoor niet goed functioneert. Een specifieke groep van stofwisselingsziekten zijn de lysosomale stapelingsziekten. Bij de lysosomale stapelingsziekten werkt één van de enzymen in het lysosoom niet goed. Als gevolg daarvan worden stoffen niet goed afgebroken en deze kunnen dan gaan stapelen. Dit resulteert vaak in schade aan organen. Het ziektebeeld dat ontstaat is afhankelijk van het enzym dat niet goed functioneert en de stoffen die hierdoor stapelen. In het geval van de ziekte van Fabry ontstaat er onder anderen schade aan de hersenen/het zenuwvezels, de ogen, de nieren en het hart. Echter, niet bij iedere patiënt treedt er aan alle organen schade op en de ernst van de klachten kan verschillen van patiënt tot patiënt.

Wat is de ziekte van Fabry

Algemeen

De ziekte van Fabry is een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte, die wereldwijd bij ongeveer 1 op de 100.000 levendgeboren mannen voorkomt. Exacte gegevens ontbreken, vooral hoe vaak de niet-klassieke voorkomt en hoe veel vrouwen er aangedaan zijn. De ziekte van Fabry komt bij zowel mannen als bij vrouwen voor en is één van de ongeveer 40 lysosomale stapelingsziekten. Lysosomale stapelingsziekten worden gekenmerkt door het ontbreken of niet goed functioneren van één van de enzymen in de lysosomen. Bij de ziekte van Fabry word het enzym αlfa-galactosidase A (alfa-gal A) niet aangemaakt of functioneert niet optimaal. Als gevolg hiervan kunnen bepaalde afvalstoffen niet worden afgebroken en hierdoor treedt stapeling op van vetachtige stoffen (onder andere Gb3 en lysoGb3) in verschillende lichaamscellen waaronder cellen in de vaatwand, de hartspier, nieren en cellen van kleine gevoelszenuwen. De stapeling in deze cellen kan schade aan bepaalde organen veroorzaken, o.a.: hart, nieren, hersenen en zenuwen.

Diagnose, Erfelijkheid en verschillende uitingsvormen (fenotypen)

Diagnose

De diagnose “ziekte van Fabry” is soms moeilijk te stellen en vaak is een combinatie van verschillende onderzoeksmethoden nodig:

• Enzymdiagnostiek: Het is mogelijk om de activiteit van het alfa-galactosidase A enzym te meten in witte bloedcellen. Hiermee kan bij mannen eenduidig worden bepaald of zij de ziekte van Fabry hebben (want dan is dit enzym niet of verminderd actief). Bij vrouwen ligt dat ingewikkelder: een lage activiteit betekent dat een vrouw Fabry heeft, maar een normale activiteit sluit dit niet uit. Er zijn vrouwen die een normale enzymactiviteit in het bloed hebben, maar toch de ziekte hebben. De uitslag van dit onderzoek duurt enkele weken.
• DNA-analyse: Het is ook mogelijk om te kijken of de fout in het DNA op het X-chromosoom, die de ziekte van Fabry veroorzaakt, bij een persoon aanwezig is of niet. Er komen ook varianten in het gen voor die niet tot ziekte leiden. Dus alleen een genetische test geeft niet altijd zekerheid. Genetisch onderzoek geeft eenzelfde uitslag bij mannen als bij vrouwen. Nadeel is dat de uitslag pas na 4 tot 12 weken bekend is
• Biochemische markers: In het bloed kan de stof die stapelt bij de ziekte van Fabry (Gb3) en een afgeleide daarvan (lysoGb3) gemeten worden. Het lysoGb3 is de meest betrouwbare marker en is sterk verhoogd bij mannen met klassieke ziekte van Fabry, verhoogd bij vrouwen met klassieke ziekte en mannen met niet- klassieke ziekte van Fabry en slechts licht verhoogd bij vrouwen met niet-klassieke ziekte van Fabry. In combinatie met uitslagen van het genetische en enzym onderzoek kan bij het overgrote deel van de patiënten een duidelijke diagnose worden gesteld. Bij een klein deel van de patiënten is dat niet het geval en kan een nier of hart biopt nodig zijn om tot een conclusie te komen.

Erfelijkheid

Het DNA bevat codes voor het maken van al onze eiwitten, waaronder enzymen. Iedere cel heeft een celkern met 23 paar (dus 46) chromosomen waar het erfelijke materiaal op ligt vastgelegd. 22 paren zijn voor mannen en vrouwen gelijk (deze zijn genummerd 1-22). Het 23e paar chromosomen zijn de geslachtschromosomen. De geslachtschromosomen zijn het X- of Y chromosoom: vrouwen hebben twee X-en en mannen een X en een Y. Het GLA-gen, het gen waarin een fout de ziekte van Fabry veroorzaakt, ligt op het X-chromosoom. Voor het GLA gen (het Fabry gen) betekent dat dat als een man een verandering (mutatie) heeft in dat gen, er geen gezonde kopie is die daar (gedeeltelijk) voor kan corrigeren (want een man heeft slechts 1 X-chromosoom en op het Y chromosoom ligt geen GLA gen) . Daarom verloopt de ziekte van Fabry over het algemeen ernstiger bij mannen dan bij vrouwen.

Mannen met de ziekte van Fabry geven het Fabry-gen altijd door aan hun dochters, maar nooit aan hun zonen (jongens krijgen het X-chromosoom van hun moeder en het Y chromosoom van hun vader). Vrouwen met de ziekte van Fabry hebben op 1 van hun X-chromosomen een GLA gen met een verandering (mutatie) en op het andere X chromosoom een normaal GLA gen. Deze vrouwen hebben 50% kans om het GLA gen met de mutatie (en dus de ziekte) door te geven aan hun kinderen (zowel dochters als zonen).

Hoe kunnen verdere familieleden worden onderzocht?

Als de ziekte in de familie voorkomt, en de erfelijke aanleg (mutatie in het GLA‐gen) bekend is, dan kan een DNA‐test worden verricht om te bepalen wie de erfelijke aanleg voor de ziekte van Fabry geërfd heeft. We adviseren bij de klassieke vorm van de ziekte van Fabry een voorspellende DNA‐test bij kinderen vanaf 5‐jarige leeftijd. Familieleden van personen met een niet‐klassieke vorm van de ziekte van Fabry adviseren we rond 18‐jarige leeftijd een afspraak te maken voor het bespreken van de voor‐ en nadelen van een voorspellende DNA‐test. Een DNA‐test kan onder bepaalde omstandigheden eerder overwogen of geadviseerd worden, zoals bij klachten die bij de ziekte van Fabry kunnen passen. Voor meer informatie over dragerschap van de ziekte van Fabry en/of onderzoek hiernaar kunt u contact opnemen met een afdeling Klinische Genetica bij u in de buurt, maar bij voorkeur in het Amsterdam UMC. Voor een gesprek op een polikliniek Klinische Genetica is een verwijsbrief van een huisarts (of een andere zorgverlener) nodig.

Vragen met betrekking tot kinderwens

Indien een van beide ouders de ziekte van Fabry heeft, dan is er een verhoogde kans op de ziekte van Fabry bij eventuele kinderen (zie hierboven). Men kan kiezen om op een natuurlijke manier zwanger te worden en het risico op het krijgen van een kind met de ziekte van Fabry te nemen. Daarnaast zijn er mogelijkheden om de geboorte van een kind met de klassieke vorm van de ziekte van Fabry te voorkomen, zoals:

1. Onderzoek in de zwangerschap door middel van een vlokkentest of vruchtwaterpunctie
2. Onderzoek vóór de zwangerschap door zwanger te worden door middel van een reageerbuisbevruchting (pre‐implantatie genetische diagnostiek)
3. Overig (zaadceldonatie, eiceldonatie, adoptie) Indien u meer informatie over deze opties wilt, dan adviseren we vóór een eventuele zwangerschap de polikliniek Klinische Genetica te bezoeken voor meer informatie.

Fenotypes

Onder fenotype verstaan we hoe de ziekte tot uiting komt: met welke klachten, symptomen of complicaties. Van belang is dat de ziekte heel erg variabel kan zijn. We spreken van een “klassiek” fenotype als er karakteristieke symptomen aanwezig zijn zoals cornea verticillata, angiokeratomen of acroparesthesieën (zie “verklarende woordenlijst” voor uitleg over deze symptomen). Bij klassieke ziekte treden lange termijn complicaties op zoals nierfalen, hartproblemen en beroertes. In het grootste deel van deze groep patiënten (zonder behandeling) gebeurt dit vanaf ongeveer 40 jarige leeftijd. Bij mannen gebeurt dit over het algemeen eerder dan bij vrouwen. Meestal wordt bij klassieke mannen vrijwel geen enzymactiviteit in de witte bloedcellen gevonden. Er zijn bepaalde genetische afwijkingen in het Fabry-gen die leiden tot zo’n klassiek fenotype.

Maar er zijn ook mutaties die een veel minder ernstige invloed hebben op het Fabry enzym. Patiënten met deze mutaties hebben een “niet-klassiek” fenotype. Het ziekte beloop bij mensen met een “niet-klassiek” fenotype is meer variabel dan bij het klassieke fenotype. Complicaties treden later (mannen) en soms zelfs helemaal niet (vrouwen) op. Vaak beperken de problemen zich tot één orgaan (bijvoorbeeld alleen het hart). Meestal kan op grond van de genetische afwijking, biochemische waarden en familieonderzoek een voorspelling worden gedaan om wat voor fenotype het gaat. Dat is van belang om bijvoorbeeld te besluiten of behandeling nodig is en op welk moment. Ook bij genetische counseling (erfelijkheidsadvisering door de klinisch geneticus) kan dit van belang zijn.

Er werd al genoemd dat vrouwen met de ziekte van Fabry, naast het GLA gen met de mutatie ook een normaal GLA gen hebben. Dat betekent echter niet dat vrouwen geen ziekteverschijnselen kunnen ontwikkelen, zoals vroeger wel gedacht werd. Ze krijgen vaak later dan de mannen klachten en er is meer variatie tussen vrouwen, ook met dezelfde mutatie (binnen dezelfde familie).

Klachten en verschijnselen

De vetachtige afvalstoffen hopen zich vooral op in de wanden van bloedvaten, zenuwcellen, hart en nieren. Jongens met klassieke ziekte van Fabry, en een aantal meisjes met klassieke ziekte, hebben al op de kinderleeftijd klachten in de vorm van ernstige pijn aan handen en voeten (acroparesthesieën) en soms ook buikklachten (zie beschrijving meest voorkomende klachten). Niet alle patiënten met de ziekte van Fabry krijgen alle klachten en verschijnselen en de ernst van de ziekte verschilt van persoon tot persoon. Voor patiënten met niet-klassieke ziekte, en voor een deel van de vrouwen met klassieke ziekte van Fabry geldt dat zij op de kinderleeftijd en vroege volwassen leeftijd vaak geen klachten hebben. De diagnose, wanneer niet eerder in de familie gesteld, wordt vaak pas gesteld wanneer er aanzienlijke schade van het hart en/of de nieren is. Hierna volgt een lijst met de meest voorkomende klachten en verschijnselen bij de ziekte van Fabry

Pijnklachten

De eerste klachten, die soms al op zeer jonge leeftijd kunnen beginnen, bestaan vaak uit (intense, ondraaglijke, brandende) pijnaanvallen, vooral in de handen en de voeten (acroparesthesieën). Vaak ontstaan of verergert de pijn bij koorts, weersveranderingen, blootstelling aan hoge en/of lage temperaturen, inspanning, stress of vermoeidheid.

Hartproblemen

Bij de ziekte van Fabry kunnen verschillende problemen aan het hart ontstaan. In het begin van de ziekte kan de hartspier verdikken (hypertrofie), er kunnen veranderingen ontstaan in de elektrische geleiding in het hart (waarneembaar op het hartfilmpje (ECG)) en de hartspier kan zich minder goed ontspannen. In deze fase van de ziekte hebben patiënten over het algemeen geen klachten van het hart. Later in het beloop kan de ontspanning van het hart verder verslechteren, kunnen er hartritmestoornissen ontstaan, de hartkleppen kunnen gaan lekken en ook de pompfunctie van het hart kan uiteindelijk verslechteren (hartfalen). Deze veranderingen kunnen klachten geven van hartkloppingen, verminderd inspanningsvermogen en kortademigheid. Ook kunnen klachten van pijn op de borst ontstaan, doordat een dikke hartspier minder goed van bloed voorzien kan worden. Of er ook een verhoogd voorkomen van kransslagader ziekte is bij de ziekte van Fabry is nog onduidelijk.

Beroerte

Er is een verhoogd risico op een TIA en/of beroerte. Dat komt waarschijnlijk door de veranderde vaatwand, mogelijk in combinatie met verhoogde stollingsneiging en/of hartritmestoornissen.

Nierproblemen

Door stapeling in niercellen en vaatafwijkingen kan de nierfunctie verminderen. Een vroeg symptoom is een verhoging van eiwituitscheiding in de urine. De meeste vrouwen en mannen met niet-klassieke ziekte krijgen geen ernstige nierschade. Bij ernstige schade kan dialyse of een niertransplantatie noodzakelijk zijn.

Problemen bij lichamelijke inspanning

Sommige mensen met de ziekte van Fabry zijn slecht of niet bestand tegen lichamelijke inspanning en kunnen zelfs bij geringe activiteit oververhit of vermoeid raken. Lichamelijke inspanning kan ook pijnaanvallen uitlokken. Met het oog hierop kan het voor mensen met de ziekte van Fabry nodig zijn om hun lichamelijke activiteit aan te passen. Omdat beweging een bewezen positief effect heeft op het beloop van hart- en vaatziekten is het belangrijk om samen met de behandelend arts en/of een fysiotherapeut een plan te maken om op zoek te gaan naar fysieke activiteit die wel mogelijk is.

Vermoeidheid

Extreme vermoeidheid is een veel voorkomende klacht bij de ziekte van Fabry.

Weinig of niet kunnen transpireren

Door schade aan zenuwen en zweetklieren transpireren mensen met klassieke ziekte van Fabry over het algemeen erg weinig (hypohidrose) of helemaal niet (anhidrose). Dit kan de temperatuur regulatie verstoren, vooral bij een hoge omgevingstemperatuur en/of lichamelijke inspanning. Verminderd transpireren komt niet bij alle Fabry patiënten voor.

Gehoorstoornissen

Een verminderd gehoor en last van oorsuizen en/of pieptonen komen vaak voor. De precieze oorzaak is niet precies bekend. Zelfs plotseling gehoorverlies kan optreden en in dat geval is een bezoek aan de KNO-arts noodzakelijk, omdat snelle behandeling met prednison soms kan helpen. Ook aanvallen van duizeligheid kunnen voorkomen.

Oog- en huidafwijkingen

Bij mensen met de ziekte van Fabry worden vaak afwijkingen aan de ogen en huid geconstateerd. Bij de ogen wordt soms een sterpatroon op het hoornvlies vastgesteld (cornea verticillata). Ook kunnen er afwijkende vaten in het netvlies gezien worden. Dit heeft geen invloed op de functie van de ogen, het zien is normaal. Cornea verticilata worden soms bij toeval vastgesteld. De huidafwijkingen kenmerken zich door donkerrode puntjes met een verhoornend, hard, kopje (angiokeratomen). Deze plekjes kunnen soms bloeden en bevinden zich karakteristiek rond de navel en in het “zwembroekgebied”.

Spijsverteringsproblemen

Buikpijn door maag-darmproblemen is een veel voorkomende klacht. Het kan gaan om pijn na de maaltijd, diarree en misselijkheid. Bepaalde voedingsmiddelen kunnen de klachten doen toenemen.

Psychische en sociale aspecten

De op zich al belastende lichamelijke verschijnselen vormen vaak maar een deel van de problemen waar mensen met de ziekte van Fabry op stuiten. In veel gevallen is er ook sprake van angst, depressiviteit en isolement, en/of schuldgevoel vanwege het doorgeven van de ziekte aan het nageslacht. Bij zowel mannen als vrouwen met de ziekte van Fabry is er bij een groot deel van de patiënten sprake van verminderde kwaliteit van leven, met in het bijzonder veel pijn, stemmings- en geheugen klachten.

Behandeling

De ziekte van Fabry kan vooralsnog niet genezen worden. Sinds 2001 is de behandeling van de ziekte van Fabry mogelijk door infusie van het alfa-gal A enzym, ook wel enzym-vervangende-therapie (EVT) genoemd. De meest gebruikte term is ERT (afkorting van het Engelse woord enzyme replacement therapy). Deze infusie vindt eens in de twee weken plaats. Met het toegediende enzym probeert men verdere stapeling te voorkomen en de reeds ontstane stapeling af te breken. Hierdoor probeert men verdere schade aan organen te voorkomen of te vertragen en kunnen pijnklachten bij sommige patiënten verminderen. Enzymtherapie kan een positief effect hebben op de nierfunctie. Dat zien we vooral bij patiënten die vroeg met behandeling gestart zijn, wanneer er nog niet veel schade aan de nieren is. Daarnaast is er, opnieuw vooral bij vroege behandeling, minder toename van dikte van de hartspier. Of dit op lang termijn ook tot minder hartproblemen leidt is nog niet volledig duidelijk. De onzekerheid over het effect van behandeling wordt veroorzaakt door:

• het trage beloop van de ziekte, waarbij er vaak meerdere decennia behandeld moet worden om een effect te zien
• het verschil in ziektebeloop tussen patiëntengroepen
• het feit dat veel patiënten pas later in het ziektebeloop met behandeling beginnen en dat dat startpunt voor iedereen op een ander moment ligt

Voor elke patiënt wordt een afweging gemaakt of er gestart (en later eventueel gestopt) moet worden met enzymtherapie (op basis van de zogenoemde start-stopcriteria). Wanneer er nauwelijks of geen problemen zijn als gevolg van de ziekte, of wanneer de ziekte juist al ver gevorderd is, is behandeling met enzymtherapie niet zinvol.

Als patiënten in aanmerking komen voor behandeling, dan krijgen vrouwen de behandeling thuis. Mannen met niet-klassieke ziekte krijgen de eerste infusie in het ziekenhuis en daarna thuis. Dit is meestal met hulp van een thuisbehandelteam. Mannen met klassieke ziekte van Fabry moeten langer in het ziekenhuis behandeld worden. Mannen met klassieke ziekte van Fabry maken het enzym niet of nauwelijks zelf aan. Er is dan kans dat het lichaam het enzym als lichaamsvreemd ziet. De afweer van het lichaam kan dan reageren op het enzym en antistoffen aanmaken. Dit kan tijdens de infusie reacties geven zoals koorts, rillen, benauwdheid en/of huidafwijkingen. Er zijn protocollen ontwikkeld om deze klachten te bestrijden.

Nieuwe behandelingen

Een nieuwe behandeling is zogenaamde chaperone therapie (Migalastat). Dit is een middel dat uit tabletten bestaat en geslikt kan worden (orale behandeling). Infusen zijn dus niet nodig. Migalastat is in Europa goedgekeurd maar wordt in Nederland niet vergoed. Dat is zo besloten vanwege beperkt bewijs over het effect van deze behandeling. Chaperone behandeling kan alleen worden toegepast bij patiënten met bepaalde mutaties. Als u een mutatie heeft waar Migalastat op zou kunnen werken, en u heeft een sterke voorkeur voor deze behandeling, dan kan er een aanvraag bij de fabrikant gedaan worden om het middel voor u beschikbaar te maken. Deze situatie zou in de toekomst kunnen veranderen. Als u behandeld wordt met Migalastat zult u vaker naar het Amsterdam UMC (locatie AMC) moeten komen voor controles.

Goede controle en medische begeleiding zijn belangrijk bij deze zeldzame aandoening. Het Amsterdam UMC (locatie AMC) is expertisecentrum voor de ziekte van Fabry. Dat betekent dat dit ziekenhuis zich heeft gespecialiseerd in deze ziekte en er controle en behandeling plaatsvindt van zowel volwassenen als kinderen met de ziekte van Fabry. Naast een arts in het expertisecentrum heeft u, als dit nodig is, een specialist in uw eigen regio. Het expertisecentrum zal er zorg voor dragen dat de zorg en behandeling goed op elkaar afgestemd worden.

Er lopen op dit moment studies naar nieuwe behandelingen van de ziekte van Fabry. Daarnaast wordt er onderzoek gedaan naar het beloop van de ziekte en de onderliggende mechanismen die tot complicaties en klachten leiden. De artsen van het expertisecentrum kunnen u hierover informeren.

Diverse links

Op de website van FSIGN, www.fabry.nl vindt u diverse links naar organisaties die gelieerd zijn aan zeldzame ziekten.

Toekomst

We hopen dat de wereldwijde onderzoeken naar verloop, uiting en symptomen van de ziekte van Fabry ons meer inzichten zal verschaffen, zodat betere behandelmethoden beschikbaar worden.